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Monoklonale Antikörper bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen: Kein Substanzwechsel ohne medizinischen Grund
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Wiesbaden (ots)
Die möglichen Unterschiede im immunogenen Potenzial monoklonaler Antikörper und damit verbunden mögliche Wirkverluste und Hypersensitivitätsreaktionen bei einem Therapiewechsel wurden von Experten anlässlich der 23. United European Gastroenterology Week (UEGW) in Barcelona diskutiert. Sie plädierten während eines von AbbVie unterstützten Symposiums* dafür, eine Umstellung auf andere Präparate zur Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und damit auch einen Wechsel auf ein Biosimilar zu vermeiden, solange dies nicht medizinisch begründet ist. Monoklonale Antikörper wie TNF-Alpha-Inhibitoren haben seit langem einen festen Platz in der CED-Behandlung. Der Erfahrungsschatz ist inzwischen groß und es ist heute möglich, die Krankheitsaktivität gut zu kontrollieren. So heilt unter dem Einsatz dieser komplexen Biomoleküle die Mukosa bei knapp 60 % der Patienten ab. [1] Dadurch normalisieren sich Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit weitgehend, so die Experten. In diesem Kontext gilt es, die geschaffene Vertrauensbasis zu erhalten und die dominierenden Anliegen von Patienten mit CED hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit ihrer Medikamente im Blick zu behalten.
Therapieumstellung und immunogenes Potenzial
Die Funktion und die Eigenschaften von monoklonalen Antikörpern werden maßgeblich von ihrer dreidimensionalen Struktur bestimmt. [2] Sie kann das immunogene Potenzial beeinflussen und damit die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Antikörpern, die gegen das Biologikum gerichtet sind. Diese können wiederum die Wirkung neutralisieren, die Ausscheidung beschleunigen oder über Induktion von Hypersensitivität und Immunreaktionen zu Nebenwirkungen führen. [3,4] Daher sind die möglichen medizinischen Konsequenzen zu bedenken, wenn beim Einsatz dieser besonders komplexen Biologika vom Originalpräparat auf ein anderes einschließlich Biosimilar umgestellt wird.
Kein Therapiewechsel aus nicht medizinischen Gründen
Eine Auswertung zu den Folgen einer Therapieumstellung bei Biologika aus nicht medizinischen Gründen, basierend auf Daten einer US-amerikanischen Krankenversicherungsdatenbank, stützt diese Aussage: Die Krankenhausaufenthalte nahmen bei den Patienten signifikant zu, die die Therapie zuvor hatten wechseln müssen. [5] Daher sollten Patienten nicht auf ein anderes Präparat umgestellt werden, wenn die Symptomatik unter der aktuellen Therapie gut kontrolliert werden kann, so der Tenor der Expertenrunde. Die kanadische Zulassungsbehörde kommt zu einer ähnlichen Einschätzung [6] und warnt zudem vor einem mehrfachen Therapiewechsel, da er das immunogene Potenzial steigern und negative Effekte nach sich ziehen könnte. [7] Die bislang zur Verfügung stehenden Studiendesigns zum Wechsel von Original-Präparaten auf Biosimilars könnten bestehende Sicherheitsbedenken nicht ausräumen, so Dr. Brian Feagan vom Robarts Research Institut der Universität Western Ontario, Kanada. Sie seien nicht so angelegt, dass sie unerwünschte Ereignisse durch Therapieumstellungen aufzeigen könnten, denn es handle sich bei ihnen nur um Studien zur Therapieumstellung: Patienten, die zuvor das Original-Präparat bekommen hatten, wurden einmalig auf ein Biosimilar umgestellt. Aussagekräftige Studien zur Austauschbarkeit sollten aber mehrfache Wechsel zwischen Original-Biologikum und Biosimilar beinhalten, so Feagan. [8] Der bisherige Mangel an klinischen Daten mache es schwierig, die sich daraus ergebenden Konsequenzen zu beurteilen. [9] Denn Nachahmerprodukte von monoklonalen Antikörpern sind keine identischen Kopien des Referenzproduktes. [10]
Biosimilars sind keine Generika
Anders als bei kleinen chemischen Molekülen mit definierter Struktur, die im Labor nachsynthetisiert werden können, müssen die aus mehr als 20.000 Atomen bestehenden monoklonalen Antikörper in einem aufwendigen Produktionsprozess in lebenden Zellen hergestellt und anschließend in einem vielschrittigen Verfahren aufgereinigt werden. Dies bringe per se eine gewisse Variabilität der Biomoleküle mit sich, wie Prof. Dr. Remo Panaccione, Klinik für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Universität Calgary, Kanada, erklärte. Für die Zulassung von Biosimilars durch die europäische Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) muss eine mit dem Original-Biologikum im Hinblick auf Qualität, biologische Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit ausreichende Ähnlichkeit belegt werden. [2]
Rolle von Strukturabweichungen für die Funktion
Wie ähnlich "ähnlich genug" ist und wann aus kleinen Abweichungen funktionelle Folgen resultieren, war ebenfalls Gegenstand des Symposiums. Laut Prof. Dr. Geert D'Haens, Zentrum für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Akademisches Medizinisches Zentrum Amsterdam, Niederlande, ist es entscheidend, die biophysischen und biochemischen Eigenschaften der Moleküle während des Herstellungsprozesses genau zu kontrollieren, um eine maximale Reproduzierbarkeit ihrer finalen dreidimensionalen Struktur zu gewährleisten. [11] Denn nur dann ist auch eine ähnliche therapeutische Wirkung gesichert. [12] Dies gilt vor allem für posttranslationale Modifikationen des Biologikums, allen voran die Glykosylierung. [3] Insbesondere im FC-Teil des Antikörpers, also dem festen Teil, der sich nicht verändern lässt, hat sie Einfluss auf zelluläre Effektorfunktionen von TNF-Alpha-Inhibitoren. [3,13]
* Veranstaltung: Satellitensymposium "Biologic Therapies: From Complexity To Clinical Practice In A Changing Environment", veranstaltet von AbbVie bei der 23. United European Gastroenterology Week, 27. Oktober 2015, Barcelona.
Quellen
1. Colombel JF et al.: Am J Gastroenterol 2014; 109: 1771-1780. 2. EMA CHMP Guideline on Similar Biological and Medicinal Products (October 2015). 3. Schiestl M et al: Nature Biotechnology 2011: 29, 310-312, http://www.nature.com/nbt/journal/v29/n4/abs/nbt.1839.html. 4. Vos AC et al.: Gastroenterol 2011; 140: 221-230. 5. Wolf CD et al.: J Crohn's Colitis 2015, Suppl 1, Abstract P504, ECCO 2015. 6. CADTH. Rapid Response Report, February 2015; http://ots.de/qaJ7S Stand Oktober 2015. 7. Scott, B. et al., "Biosimilar Monoclonal Antibodies: A Canadian Regulatory Perspective on the Assessment of Clinically Relevant Differences and Indication Extrapolation." J Clin Pharmacol. 2015 Mar;55 Suppl 3:S123-32. 8. Dörner T, and Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2015; Epub ahead of print doi: 10.10138/nrrheum.2015. 9. Reynolds A et al.: Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2012; 12: 319-333. 10. ICH Q5E Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process. 11. Chamberlain PD: Biosimilars 2014; 4: 23-43. 12. Li HF et al.: mAbs 2010; 2: 480-499. 13. Jefferis R: Arch Biochem Biophys 2012; 526: 159-166.
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