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Im Mittelpunkt: Die neu entdeckten kardiorenalen Schutzeffekte des Angiotensin -II- AT2-Rezeptors
3. Internationales Forum über Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus, 29. Januar 2003 in Monte Carlo

Nürnberg (ots)

Angiotensin-II-Blocker, kurz auch Sartane
genannt, zählen heute zu den wirksamsten Waffen gegen Hypertonie,
Herzinsuffizienz und Nephropathie, ihr Wirkmechanismus allerdings ist
erst in groben Umrissen aufgeklärt. Das ändert sich nun, wie Helmy M.
Siragy, Professor für Innere Medizin und Endokrinologie an der
Universität von Virginia in Charlottesville/USA und Pionier in der
Erforschung des Renin-Angiotensin- Systems auf dem Sartan-Symposium
in Monte Carlo Ende Januar 2003 darlegte. Im Vordergrund stehen dabei
neue Erkenntnisse über die Wechselwirkungen der verschiedenen
Angiotensin-II-Rezeptoren. Immer stärker in den Mittelpunkt rückt
dabei der AT2 -Rezeptor, mit entscheidenden Konsequenzen für die
Wirkung der Sartane und wahrscheinlich auch für Unterschiede in ihrem
Wirkmuster.
Lange Zeit konzentrierten sich die Forscher nur auf den
AT1-Rezeptor-Subtyp, an dem Angiotensin II vor Anker geht und seine
schädlichen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System wie
Vasokonstriktion oder Stimulierung von inflammatorischen Zytokinen
und auch Bildung von Bindegewebe, Wachstumsfaktoren und
Sauerstoffradikalen ausübt.
Der zweite Rezeptor-Subtyp AT2  ist erst in den letzten Jahren in
den Mittelpunkt gerückt, er ist - was seine Funktionen betrifft - 
gewissermaßen der Gegenspieler vom AT1 -Rezeptor, ja er kann die über
den AT1 -Rezeptor vermittelten Effekte regelrecht antagonisieren. Das
Besondere an diesem ungleichen Rezeptorenpaar also ist: Die Blockade
des AT1 -Rezeptors etwa durch das hochselektive Valsartan ist
gleichzeitig der "Weckruf" für den AT2 -Rezteptor. Es erfolgt eine
Aktivierung durch das Neurohormon Angiotensin II, welches vom 
Hauptangriffspunkt, dem AT1 -Rezeptor durch eine selektive Blockade
abgewiesen wird. Nun erfolgt die Stimulierung der AT2
-Reaktionskaskade, die wesentlich von Prof. Siragy mit aufgeklärt
worden ist.
Die AT2 -Reaktionskaskade: Bradykinin, NO und cGMP
Am Ende dieser Kette steht die vermehrte Bildung von Bradykinin,
NO und zyklischem GMP mit den funktionalen Konsequenzen
Gefäßerweiterung, Hemmung der Natrium-Rückresorption in der Niere und
auch Hemmung der Fibrosierung, um nur einige Effekte zu nennen. Dies
sind alles erwünschte Reaktionen, die sowohl in den Gefäßen, im
Herzen und in den Nieren Schäden vermeiden helfen, also das Gegenteil
dessen, was der durch Angiotensin II stimulierte AT1 -Rezeptor
anrichten würde.
Nun erscheinen die Wirkungen der Sartane in neuem Licht. Je
selektiver die AT1-Rezeptoren geblockt werden, um so stärker kommt
der AT2 -Rezeptor zum Zuge. Siragy spricht hierbei von der
AT1-Blockade-induzierten AT2 -Stimulation. Experimentelle Befunde
machen das Ergebnis dieser Rezeptoren-Wechselwirkung für fundamental
wichtige pathophysiologische Konsequenzen verantwortlich: In den
Arterien für die antithrombotische Wirkung, im  Interstitium für die
Hemmung fibrotischer Wachstumsvorgänge mit dem schädlichen
Endresultat des sogenannten Remodellings, bei dem immer mehr
Muskulatur durch Bindegewebe ersetzt wird. Allein schon die
Inhibierung dieser Prozesse könnte für die günstigen
Langzeitwirkungen der Sartane auf das kardiovaskuläre System und
nicht zuletzt auch auf die Niere bei Hypertonikern entscheidend sein.
In Monte Carlo trug Siragy neue Befunde vor, die dieses Konzept
stützen. Bei der in einem Tiermodell erzeugten diabetischen
Nephropathie,  ist die Expression und Funktion der AT2 -Rezeptoren
reduziert und die Bildung inflammatorischer Zytokine wie das TNF
alpha erhöht. Mit Valsartan ließ sich bei den diabetischen Tieren die
TNF alpha Bildung reduzieren. Wird allerdings der AT2 -Rezeptor
gezielt pharmakologisch blockiert, geht der Schutzeffekt von
Valsartan verloren. Für Siragy ein Beweis, wie wichtig die AT2
-Aktivierung für die Sartan-Wirkung ist. Ähnlich verhält es sich mit
der NO-Produktion, dem vasodilatorischen Grundprinzip. Blockade des
AT2 -Rezeptors neutralisiert auch diese günstige Wirkung.
Wie sich Valsartan von anderen Sartanen unterscheidet
Wie schon die Betablocker werden auch die Sartane in einen
pharmazeutischen Topf geworfen - zu unrecht - wie Siragy hervorhob.
Den Unterschied macht die Selektivität der blockierenden Wirkung auf
den AT1 -Rezeptor und somit das Ausmaß der damit verbundenen
Stimulierung des  AT2 -Rezeptors aus.
In einem Tiermodell ist es Siragy gelungen, Unterschiede zwischen
Valsartan und Losartan herauszuarbeiten. Er bestimmte dazu das cGMP,
ein spezifisch durch die AT2-Rezeptorstimmulation auftretender
Botenstoff für die NO-Bildung im Nierengewebe seiner Versuchstiere.
Unter Valsartan kam es zu einem deutlich höheren cGMP-Spiegel (etwa
fünffach erhöht) als unter Losartan - selbstverständlich bei
vergleichbaren Dosierungen. Fünf Stunden nach oraler Zufuhr  war der
cGMP-Spiegel unter Valsartan noch um 48 % erhöht, unter Losartan nur
um 10,9 %. Noch nach 8 Stunden waren unter Valsartan  die
cGMP-Spiegel erhöht, unter Losartan jedoch nicht mehr nachweisbar.
Damit konnten  substanzspezifische Unterschiede bezüglich der
Stimulation des wichtigen AT2-Rezeptors zwischen den beiden Sartanen
belegt werden.
Quelle: Differences in AT2-rezeptor stimulation between AT1-
receptor blockers valsartan and losartan quantified by renal
interstitial fluid cGMP, Journal of Hypertension, 2002, Vol 20, No 6,
1157 -63.
Die Novartis AG (NYSE: NVS) ist ein weltweit führendes Unternehmen
in den Bereichen Pharma und Consumer Health. Im Jahr 2002 erzielte
der Konzern einen Umsatz von CHF 32,4 Milliarden (USD 20,9
Milliarden) und einen Reingewinn von CHF 7,3 Milliarden (USD 4,7
Milliarden). Der Konzern investierte rund CHF 4,3 Milliarden (USD 2,8
Milliarden) in Forschung und Entwicklung. Novartis hat ihren Sitz in
Basel (Schweiz). Die Novartis Konzerngesellschaften beschäftigen rund
72 900 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter in über 140 Ländern. Weitere
Informationen finden Sie im Internet unter http://www.novartis.de
Dr. Michaela 
Paudler-Debus
Leiterin Kommunikation/ Pharmakoökonomie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
90429 Nürnberg
Tel +49-911-273-12462
Tel +49-911-273-12787
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E-Mail:  sabina.lutze@pharma.novartis.com
Internet: http://www.novartispharma.de

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