Im Mittelpunkt: Die neu entdeckten kardiorenalen Schutzeffekte des Angiotensin -II- AT2-Rezeptors
3. Internationales Forum über Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus, 29. Januar 2003 in Monte Carlo
Nürnberg (ots)
Angiotensin-II-Blocker, kurz auch Sartane genannt, zählen heute zu den wirksamsten Waffen gegen Hypertonie, Herzinsuffizienz und Nephropathie, ihr Wirkmechanismus allerdings ist erst in groben Umrissen aufgeklärt. Das ändert sich nun, wie Helmy M. Siragy, Professor für Innere Medizin und Endokrinologie an der Universität von Virginia in Charlottesville/USA und Pionier in der Erforschung des Renin-Angiotensin- Systems auf dem Sartan-Symposium in Monte Carlo Ende Januar 2003 darlegte. Im Vordergrund stehen dabei neue Erkenntnisse über die Wechselwirkungen der verschiedenen Angiotensin-II-Rezeptoren. Immer stärker in den Mittelpunkt rückt dabei der AT2 -Rezeptor, mit entscheidenden Konsequenzen für die Wirkung der Sartane und wahrscheinlich auch für Unterschiede in ihrem Wirkmuster.
Lange Zeit konzentrierten sich die Forscher nur auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, an dem Angiotensin II vor Anker geht und seine schädlichen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System wie Vasokonstriktion oder Stimulierung von inflammatorischen Zytokinen und auch Bildung von Bindegewebe, Wachstumsfaktoren und Sauerstoffradikalen ausübt.
Der zweite Rezeptor-Subtyp AT2 ist erst in den letzten Jahren in den Mittelpunkt gerückt, er ist - was seine Funktionen betrifft - gewissermaßen der Gegenspieler vom AT1 -Rezeptor, ja er kann die über den AT1 -Rezeptor vermittelten Effekte regelrecht antagonisieren. Das Besondere an diesem ungleichen Rezeptorenpaar also ist: Die Blockade des AT1 -Rezeptors etwa durch das hochselektive Valsartan ist gleichzeitig der "Weckruf" für den AT2 -Rezteptor. Es erfolgt eine Aktivierung durch das Neurohormon Angiotensin II, welches vom Hauptangriffspunkt, dem AT1 -Rezeptor durch eine selektive Blockade abgewiesen wird. Nun erfolgt die Stimulierung der AT2 -Reaktionskaskade, die wesentlich von Prof. Siragy mit aufgeklärt worden ist.
Die AT2 -Reaktionskaskade: Bradykinin, NO und cGMP
Am Ende dieser Kette steht die vermehrte Bildung von Bradykinin, NO und zyklischem GMP mit den funktionalen Konsequenzen Gefäßerweiterung, Hemmung der Natrium-Rückresorption in der Niere und auch Hemmung der Fibrosierung, um nur einige Effekte zu nennen. Dies sind alles erwünschte Reaktionen, die sowohl in den Gefäßen, im Herzen und in den Nieren Schäden vermeiden helfen, also das Gegenteil dessen, was der durch Angiotensin II stimulierte AT1 -Rezeptor anrichten würde.
Nun erscheinen die Wirkungen der Sartane in neuem Licht. Je selektiver die AT1-Rezeptoren geblockt werden, um so stärker kommt der AT2 -Rezeptor zum Zuge. Siragy spricht hierbei von der AT1-Blockade-induzierten AT2 -Stimulation. Experimentelle Befunde machen das Ergebnis dieser Rezeptoren-Wechselwirkung für fundamental wichtige pathophysiologische Konsequenzen verantwortlich: In den Arterien für die antithrombotische Wirkung, im Interstitium für die Hemmung fibrotischer Wachstumsvorgänge mit dem schädlichen Endresultat des sogenannten Remodellings, bei dem immer mehr Muskulatur durch Bindegewebe ersetzt wird. Allein schon die Inhibierung dieser Prozesse könnte für die günstigen Langzeitwirkungen der Sartane auf das kardiovaskuläre System und nicht zuletzt auch auf die Niere bei Hypertonikern entscheidend sein.
In Monte Carlo trug Siragy neue Befunde vor, die dieses Konzept stützen. Bei der in einem Tiermodell erzeugten diabetischen Nephropathie, ist die Expression und Funktion der AT2 -Rezeptoren reduziert und die Bildung inflammatorischer Zytokine wie das TNF alpha erhöht. Mit Valsartan ließ sich bei den diabetischen Tieren die TNF alpha Bildung reduzieren. Wird allerdings der AT2 -Rezeptor gezielt pharmakologisch blockiert, geht der Schutzeffekt von Valsartan verloren. Für Siragy ein Beweis, wie wichtig die AT2 -Aktivierung für die Sartan-Wirkung ist. Ähnlich verhält es sich mit der NO-Produktion, dem vasodilatorischen Grundprinzip. Blockade des AT2 -Rezeptors neutralisiert auch diese günstige Wirkung.
Wie sich Valsartan von anderen Sartanen unterscheidet
Wie schon die Betablocker werden auch die Sartane in einen pharmazeutischen Topf geworfen - zu unrecht - wie Siragy hervorhob. Den Unterschied macht die Selektivität der blockierenden Wirkung auf den AT1 -Rezeptor und somit das Ausmaß der damit verbundenen Stimulierung des AT2 -Rezeptors aus.
In einem Tiermodell ist es Siragy gelungen, Unterschiede zwischen Valsartan und Losartan herauszuarbeiten. Er bestimmte dazu das cGMP, ein spezifisch durch die AT2-Rezeptorstimmulation auftretender Botenstoff für die NO-Bildung im Nierengewebe seiner Versuchstiere. Unter Valsartan kam es zu einem deutlich höheren cGMP-Spiegel (etwa fünffach erhöht) als unter Losartan - selbstverständlich bei vergleichbaren Dosierungen. Fünf Stunden nach oraler Zufuhr war der cGMP-Spiegel unter Valsartan noch um 48 % erhöht, unter Losartan nur um 10,9 %. Noch nach 8 Stunden waren unter Valsartan die cGMP-Spiegel erhöht, unter Losartan jedoch nicht mehr nachweisbar. Damit konnten substanzspezifische Unterschiede bezüglich der Stimulation des wichtigen AT2-Rezeptors zwischen den beiden Sartanen belegt werden.
Quelle: Differences in AT2-rezeptor stimulation between AT1- receptor blockers valsartan and losartan quantified by renal interstitial fluid cGMP, Journal of Hypertension, 2002, Vol 20, No 6, 1157 -63.
Die Novartis AG (NYSE: NVS) ist ein weltweit führendes Unternehmen in den Bereichen Pharma und Consumer Health. Im Jahr 2002 erzielte der Konzern einen Umsatz von CHF 32,4 Milliarden (USD 20,9 Milliarden) und einen Reingewinn von CHF 7,3 Milliarden (USD 4,7 Milliarden). Der Konzern investierte rund CHF 4,3 Milliarden (USD 2,8 Milliarden) in Forschung und Entwicklung. Novartis hat ihren Sitz in Basel (Schweiz). Die Novartis Konzerngesellschaften beschäftigen rund 72 900 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter in über 140 Ländern. Weitere Informationen finden Sie im Internet unter http://www.novartis.de
Dr. Michaela Paudler-Debus Leiterin Kommunikation/ Pharmakoökonomie Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 90429 Nürnberg Tel +49-911-273-12462 Tel +49-911-273-12787 Fax +49-911-273-12971 E-Mail: sabina.lutze@pharma.novartis.com Internet: http://www.novartispharma.de
Original content of: Novartis Pharma GmbH, transmitted by news aktuell