Zusammenhalt auf zellulärer Ebene: beweglich und doch stabil, PI Nr. 86/2024
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Zusammenhalt auf zellulärer Ebene: beweglich und doch stabil
Forschungsteams der Universitäten Konstanz und Potsdam analysieren, wie Proteine zusammenarbeiten, um unseren Zellen sowohl Anhaftung als auch Bewegung zu ermöglichen. Das Markerprotein Paxillin steht im Zentrum ihres Interesses.
Damit das Gewebe in unserem Körper zusammenhält, müssen sich die Zellen aneinander, aber auch an extrazellulären Strukturen, wie z.B. Kollagenfasern des Bindegewebes und der Haut, festhalten. Wie genau funktioniert dies auf zellulärer Ebene? Welche Proteine spielen dabei welche Rolle? Neue Daten und Erkenntnisse dazu veröffentlichen nun zwei Forschungsteams um den Konstanzer Zellbiologen Christof Hauck und den Potsdamer Chemiker Heiko Möller in der Open Access Zeitschrift „ PLOS Biology“. Die Ergebnisse ihrer Studie können dazu beitragen, so die Wissenschaftler, medizinische Wirkstoffe weiterzuentwickeln, die bereits bei entzündlichen Darmerkrankungen oder in der Vorbeugung von Herzinfarkten Anwendung finden.
Paxillin als Bindeglied zum intrazellulären Stützapparat
Spezialisierte Membranproteine, Integrine, sorgen für den Zusammenhalt im Gewebe. Sie dienen als Verankerungspunkte der Zellen. Jede Zelle besitzt eine ganze Reihe dieser Verankerungspunkte, sogenannte fokale Adhäsionen, die wie kleine Füßchen der Zelle Halt geben. Damit Integrine sich auch mit dem intrazellulären Stützapparat, dem Zytoskelett, verknüpfen können, sind sie auf die Zusammenarbeit mit Proteinen in der Zelle angewiesen.
Eines dieser Proteine ist Paxillin. Da Paxillin als Bindeglied zwischen Integrinen und dem Zytoskelett in allen Zellen vorhanden ist, dient es auch als Marker, um die punkt- und strichförmigen Verankerungspunkte oder fokalen Adhäsionen sichtbar zu machen.
Anders als die Begriffe Zytoskelett und fokale Adhäsion vermuten lassen, sind diese Verankerungspunkte keinesfalls statisch. Während der Fortbewegung von Zellen beispielsweise werden sie ständig aufgelöst und an anderer Stelle neu geknüpft, etwa wenn Bindegewebszellen eine Wunde in unserer Haut schließen müssen. Die neuen Daten der Wissenschaftler*innen belegen, dass Paxillin dabei direkt an den intrazellulären Teil des Integrins bindet. Es klammert sich sozusagen am Rezeptor fest.
Analyse der 3D-Stuktur ergibt wichtiges Puzzleteil
Die Forscher*innen konnten im Detail die genaue Interaktionsstelle sowohl in Paxillin als auch im Integrin eingrenzen und die zuvor unbekannte 3D-Struktur dieses Teils von Paxillin ermitteln.
„Ein entscheidendes Puzzlestück zum Verständnis der Wechselwirkung dieser beiden Proteine ergab sich bei der Überlagerung der 3D-Struktur von Paxillin mit der festgestellten Bindungsstelle für das Integrin: Diese Stelle ist in Paxillin als bewegliche Lasche ausgebildet, die sich sehr wahrscheinlich wie eine Klammer am Integrin festhalten, aber entsprechend unkompliziert auch wieder lösen kann“, erklärt der Chemiker Möller. Zellbiologe Hauck ergänzt: „Im Prinzip scheint die Flexibilität dieses Segments von Paxillin durch das Greifen und Loslassen des Integrins die Beweglichkeit der Zelle als Ganzes zu unterstützen.“
Anwendung auf medizinische Wirkstoffe
Die dynamischen Proteinstrukturen wurden mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) durch die Arbeitsgruppe von Heiko Möller in Potsdam analysiert. „Daraufhin konnten wir in Konstanz gezielt Varianten von Paxillin und Integrinen herstellen und in lebenden Zellen überprüfen, wie sie sich jeweils auf die Bildung und Zusammensetzung von fokalen Adhäsionen auswirken. Wir können nun neue Hypothesen aufstellen, wie diese gebildet und umgebaut werden“, sagt Hauck.
Schon heute setzt die Medizin zur Vorbeugung von Herzinfarkten oder zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen Wirkstoffe ein, die Integrine und deren Fähigkeit zur Anheftung manipulieren. Die Ergebnisse der Studie, so versprechen sich die Wissenschaftler*innen, können in Zukunft dazu beitragen, neue Wirkstoffe zur gezielten Beeinflussung von zellulären Anheftungspunkten zu entwickeln.
Faktenübersicht:
- Originalveröffentlichung: Baade, T., Michaelis, M., Prestel, A., Paone, C., Klishin, N., Herbinger, M., Scheinost, L., Nedielkov, R., Hauck C.R., Möller H.M. (2024) A flexible loop in the paxillin LIM3 domain mediates its direct binding to integrin β subunits. PLOS Biology; doi: 10.1371/journal.pbio.3002757
- Das Team um Prof. Dr. Christof Hauck, Zellbiologe am Fachbereich Biologie der Universität Konstanz, klärt gemeinsam mit Kolleg*innen der Universität Potsdam die Wechselwirkung zwischen Integrinen und dem Markerprotein Paxillin auf.
- Ein besseres Verständnis der Verbindung von Integrinen und dem Zytoskelett kann die Entwicklung von Medikamenten zur Blockade der Integrinfunktion, z.B. im Zusammenhang mit Thrombenbildung, Wundheilung und Entzündungen beschleunigen.
- Die Forschung wurde im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Sonderforschungsbereichs (SFB 969) „Chemische und biologische Grundlagen der zellulären Proteostase“ an der Universität Konstanz und gefördert durch das DFG-Graduiertenkolleg (RTG 2473) „Bioactive Peptides“ an der Universität Potsdam durchgeführt.
Hinweis an die Redaktionen:
Fotos können im Folgenden heruntergeladen werden:
Link: https://www.uni-konstanz.de/fileadmin/pi/fileserver/2024/zusammenhalt_auf_zellulaerer.jpg
Bildunterschrift: Mikroskopische Aufnahme einer Bindegewebszelle mit angefärbtem Zellkern (blau), Zytoskelett (rot) und Paxillin (grün), das sich mit Integrinen in den fokalen Adhäsionen befindet.
Bild: © Marleen Herbinger & Christof Hauck, Universität Konstanz
Link: https://www.uni-konstanz.de/fileadmin/pi/fileserver/2024/zusammenhalt_auf_zellulaerer_ebene.jpg
Bildunterschrift: Modelldarstellung eines Teils des Proteins Paxillin (grau). Mit roter Farbe ist ein bewegliches Segment von Paxillin hervorgehoben.
Bild: © Andreas Prestel und Heiko Möller, Universität Potsdam
Kontakt: Universität Konstanz Kommunikation und Marketing E-Mail: kum@uni-konstanz.de
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