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Coronavirus: Türöffner ins Zellinnere entdeckt
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Wie das Virus in die Zellen gelangt
Coronavirus: Neuropilin-1 könnte Türöffner ins Zellinnere sein
Das Protein Neuropilin-1 erleichtert den Eintritt von SARS-CoV-2 ins Innere der Zellen. Dies hat ein Forschungsteam unter Beteiligung von Prof. Mikael Simons von der Technischen Universität München (TUM) mit einer im Fachjournal "Science" erschienenen Publikation gezeigt. Da Neuropilin-1 in den Schleimhäuten der Atemwege und der Nase zu finden ist, könnte diese Erkenntnis für das Verständnis der Ausbreitung von SARS-CoV-2 wichtig sein.
Wie stark sich ein Virus verbreitet, hängt davon ab, wie ansteckend es ist. Das dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 verwandte Virus SARS-CoV führte 2003 beispielsweise zu einem viel kleineren Ausbruch als es bei der aktuellen Covid-19-Pandemie der Fall ist. Möglicherweise war SARS-CoV weniger ansteckend, weil die Infektion hauptsächlich die unteren Atemwege betraf. Bei Covid-19 sind hingegen auch die oberen Atemwege einschließlich der Nasenschleimhaut infiziert. Viren werden leichter ausgestoßen, etwa beim Niesen, und breiten sich schnell aus. Warum die beiden verwandten Viren sich unterscheiden, untersuchten Forschende der TUM, des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), der Universitätsmedizin Göttingen und der Universität Helsinki.
Türöffner ins Innere der Zelle
Damit ein Virus in die Zellen von Organen eindringen kann, bedarf es bestimmter Andockstellen auf der Oberfläche der Zellen - sogenannter Rezeptoren. SARS-CoV und SARS-CoV-2 nutzen beide den Rezeptor ACE2, lösen aber unterschiedliche Krankheiten aus. Um zu verstehen, warum die beiden verwandten Viren unterschiedliche Zelltypen infizieren, warfen die Forschenden einen Blick auf sogenannte virale "Spike-Proteine", mithilfe derer das Virus an die ACE2-Rezeptoren der Zellen bindet und so in sie eindringen kann.
"Das SARS-CoV-2-Spike-Protein unterscheidet sich von seinem älteren Verwandten durch die Einfügung einer Furin-Spaltstelle", sagt Mikael Simons, Professor für molekulare Neurobiologie an der TUM und Forschungsgruppenleiter am DZNE. Wenn Proteine durch Furin gespalten werden, wird eine spezifische Aminosäuresequenz am gespaltenen Ende freigelegt. Solche furingespaltenen Substrate weisen ein charakteristisches Muster auf, von dem bekannt ist, dass es an Rezeptoren bindet, die an der Zelloberfläche vorkommen - sogenannte Neuropiline.
Die Laborexperimente des Forschungs-Teams deuten darauf hin, dass Neuroplilin-1 in Begleitung von ACE2 die Infektion mit SARS-CoV-2 fördert. Durch die spezifische Blockierung von Neuropilin-1 mit Antikörpern konnte die Infektion nämlich unterdrückt werden. "Wenn man sich ACE2 als Eintrittstür in die Zelle vorstellt, dann könnte Neuropilin-1 ein Faktor sein, der das Virus zur Tür lenkt. ACE2 wird in den meisten Zellen in sehr geringen Mengen exprimiert. Daher ist es für das Virus nicht leicht, Türen zum Eindringen zu finden. Andere Faktoren wie Neuropilin-1 scheinen notwendig zu sein, um dem Virus zu helfen", erklärt Simons.
Möglicher Weg in die Nervenbahn
Geruchsverlust kann eines der vielfältigen Symptome von Covid-19 sein - und Neuropilin-1 kommt in der Zellschicht der Nasenhöhle vor. "Wir wollten herausfinden, ob Körperzellen, die mit Neuropilin-1 ausgestattet sind, tatsächlich mit SARS-CoV-2 infiziert sind, und stellten fest, dass dies der Fall ist", sagt Simons. Dazu untersuchte sein Team Gewebeproben von verstorbenen Patientinnen und Patienten.
Versuche am Mausmodell zeigten darüber hinaus, dass Neuropilin-1 den Transport winziger, virusgroßer Partikel von der Nasenschleimhaut zum zentralen Nervensystem ermöglicht. Als diese an Neuropilin-1 bindenden Nanopartikel den Tieren über die Nase verabreicht wurden, erreichten sie innerhalb weniger Stunden Nervenzellen und Kapillargefäße des Gehirns. "Wir konnten feststellen, dass Neuropilin-1 unter den Bedingungen unserer Experimente den Transport ins Gehirn fördert. Wir können jedoch keine Schlussfolgerung ziehen, ob dies auch auf SARS-CoV-2 zutrifft. Sehr wahrscheinlich wird dieser Transportweg bei den meisten Patientinnen und Patienten durch das Immunsystem unterdrückt", sagt Simons.
Ein Ansatzpunkt für zukünftige Therapien?
"SARS-CoV-2 benötigt den ACE2-Rezeptor, um in Zellen einzudringen, aber andere Faktoren wie Neuropilin-1 sind möglicherweise erforderlich, um dessen Funktion zu unterstützen", sagt Simons. "Über die molekularen Prozesse, die dabei eine Rolle spielen, können wir derzeit jedoch nur spekulieren. Vermutlich fängt Neuropilin-1 das Virus auf und lenkt es zu ACE2. Zur Klärung dieser Frage sind weitere Untersuchungen notwendig. Es ist derzeit noch zu früh, um darüber zu spekulieren, ob die Blockierung von Neuropilin ein möglicher therapeutischer Ansatz sein könnte."
Publikation:
Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity, L. Cantuti-Castelvetri, R. Ojha, L. D. Pedro, M. Djannatia, J. Franz, S. Kuivanen, M. Simons et al., Science (2020), DOI: 10.1126/science.abd2985
Kontakt:
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Lehrstuhl für Molekulare Neurobiologie
Tel: 089-4400-46495
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