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Novartis Pharma GmbH

Dicker Bauch, hoher Zucker, krankes Herz
Der mit 600.000 Euro dotierte Forschungspreis der Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung geht an Wissenschaftler aus Ulm, Heidelberg, Göttingen und Köln

Nürnberg (ots)

Die Zahlen wirken so ernüchternd wie
erschreckend: Fast 50 Millionen Deutsche schleppen zu viel Speck mit
sich herum; gut 15 Millionen leiden an Fettleibigkeit. Die
Zuckerkrankheit gefährdet Leben und Wohlbefinden von sieben Millionen
Menschen. Und etwa 50 Millionen Bundesbürger zeigen an den
Innenwänden ihrer Adern krankhafte Veränderungen (Arteriosklerose),
die oft zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen. Wer dick ist, wird
häufiger zuckerkrank! Wer zuckerkrank ist, wird häufiger herzkrank!
Die Phänomene hängen ursächlich zusammen. Nur wie? Das aufzuklären
zählt derzeit zu den spannendsten Fragen der medizinisch-biologischen
Wissenschaft. Darum zeichnet die Novartis-Stiftung für therapeutische
Forschung vier Projekte aus, die sich der Schnittstelle der
Volkskrankheiten widmen.
Die Projektförderung in Höhe von 600.000 Euro bekommen zu gleichen
Teilen die Forscherteams von
- Prof. Dr. Jens Claus Brüning von der Universität Köln
   - Dr. Stephan Herzig vom Deutschen Krebsforschungszentrum 
     Heidelberg
   - Prof. Dr. Katrin Schäfer und Prof. Dr. Stavros Konstantinides 
     von der Universität Göttingen
   - Prof. Dr. Thomas Wirth und Prof. Dr. Walter Knöchel von der
     Universität Ulm
Grundlegende Aspekte
Im Zentrum des Dreiecks Übergewicht, Typ-2-Diabetes und
Arterioklerose stehen zwei Prozesse.
Zum einen die "Insulin-Resistenz". Physiologisch gesehen beruht
der Typ-2-Diabetes auf einer Störung im Stoffwechsel des
Bauchspeicheldrüsenhormons Insulin. Auf dessen Kommando nehmen vor
allem Muskel- und Leberzellen den Zucker aus dem Blut auf. Beim Typ
2-Diabetes versiegt die Produktion von Insulin erst allmählich. Das
Kommando ist also jahrelang noch da - aber die Zellen von Muskeln und
Leber empfangen es nicht mehr richtig. Die molekularen Antennen
(Insulin-Rezeptoren) auf ihrer Oberfläche, die das Hormonsignal
aufnehmen und nach innen weitergeben, werden immer unsensibler.
Gleichzeitig nimmt ihre Zahl stetig ab.
Zum anderen die Arteriosklerose als entzündlicher Prozess. Denn
die Wucherungen in den Adern wachsen als Folge einer stetig
fortschreitenden Entzündung. Meist schon in der Kindheit beginnend,
haften sich Fresszellen (Makrophagen) an den Innenwänden der Gefäße
an. Die Zellen rotten sich zusammen, wandeln sich, lagern haufenweise
schädliches Cholesterin ein. So wächst eine entzündliche Ablagerung
("Plaque") heran, deren Zellen stetig neue entzündungsfördernde
Signalstoffe produzieren. Bricht die dünne Schutzschicht zwischen
Plaque und Gefäßinnenraum auf, nimmt das Unheil seinen Lauf. Der
Plaque löst sich und kann im Zuge einer Thrombose eine hauchdünne
Herzkranzarterie verstopfen. Ergebnis: der Infarkt.
Projekte
Katrin Schäfer und Stavros Konstantinides  aus der Abteilung
Kardiologie und Pneumologie der Universität Göttingen beleuchten den
Einfluss des Hormons Leptin auf die Entzündung in der Gefäßinnenwand.
Leptin ist einer jener entzündlichen Signalstoffe, die Fettzellen
produzieren. Dabei gilt: Je mehr Fett, desto mehr Leptin im Blut. Und
das ist gefährlich. Denn vermutlich "hemmt Leptin als Bindeglied
zwischen Übergewicht und Arteriosklerose natürliche Reparaturprozesse
in der Gefäßinnenwand", sagt Katrin Schäfer. Konkret wandern
normalerweise Blutstammzellen des Knochenmarks in die Plaques ein, um
die geschädigte Gefäßwand zu reparieren - eine Art Rettungstruppe.
Bei bestimmten Risikofaktoren für Herzkreislaufkrankheiten wie
Typ-2-Diabetes oder Rauchen "ist die Rekrutierung dieser Zellen und
damit der Heilungsprozess gestört", betont die Preisträgerin. Für den
Risikofaktor Übergewicht gibt es noch keine entsprechenden Studien.
Allerdings tragen diese Blutstammzellen den Rezeptor des Leptins auf
ihrer äußeren Hülle. Die jetzt zu untermauernde These der
Wissenschaftler: Bindet Leptin an diesen Rezeptor, löst es eine ganze
Kette von Signalen aus, die die Reparatureinheit normalerweise erst
aktivieren. Allerdings schütten fettleibige Menschen derart viel
Leptin aus, dass die Rezeptoren abstumpfen. Und damit wird die
körpereigene Rettungstruppe gegen die Arteriosklerose lahm gelegt.
Langfristiges Ziel: Die Blutstammzellen so zu modulieren, dass sie
wieder eingreifen können.
Stephan Herzig von der Abteilung Molekulare Stoffwechselkontrolle
des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg verfolgt erste
Hinweise, wonach nicht nur Muskel- und Leberzellen gegen Insulin
resistent werden können. "Ein völlig neues Terrain", erklärt der
Stiftungs-Preisträger. Doch scheinen genau jene bei der
Arteriosklerose so fatalen Fresszellen Insulin-Rezeptoren zu tragen,
die abstumpfen könnten. Nach Herzigs Erkenntnissen produzieren
insulinresistente Leber- und Muskelzellen ein Molekül namens RIP140
im Übermaß. Diese Substanz schaltet ganze Batterien von Genen an oder
aus, die am Zuckerstoffwechsel beteiligt sind. Tatsächlich hat
Herzig jetzt auch aktive RIP140-Moleküle in den Fresszellen
nachgewiesen: "Wir glauben, dass RIP140 die fatale
Cholesterinaufnahme und die Ausschüttung von Signalstoffen
kontrolliert." Ob die Annahme stimmt, sollen neue Studien zeigen.
Parallel gilt es, die entscheidenden molekularen Details zu
beschreiben. Denn das langfristige Ziel ist klar: RIP 140 mit neuen
Medikamenten zu entschärfen - und so die aggressiven Fresszellen zu
zügeln.
Jens Claus Brüning vom Institut für Genetik der Universität Köln
erforscht die molekularen Grundlagen einer fast eisernen Regel: Fast
alle fettleibigen Menschen werden irgendwann insulinresistent.
"Entzündungs-Signalstoffe des Fettgewebes von Übergewichtigen, sagt
der Wissenschaftler, "spielen bei dieser Störung eine entscheidende
Rolle." Dass etwa TNF-Alpha die Insulinresistenz ursächlich mit
verursacht, gilt inzwischen als sicher.  Etliche Indizien aus
Zellkultur- und Tierversuchen haben gezeigt: Im Sinne eines echten
Störfeuers beeinflusst das Entzündungssignal die Signalkaskade, die
der Insulin-Rezeptor normalerweise "anwirft". "Somit verpufft das
Insulin-Kommando wirkungslos - und der Zucker bleibt im Blut", sagt
Brüning. Ob auch der Botenstoff Interleukin-6 (Il-6) ähnlich fatal
das Insulin-Kommando ausschaltet, will sein Team mit Knock-out-Mäusen
herausfinden, die in ihren Muskel- und Leberzellen keine
funktionsfähige Bindungsstelle für das IL-6-Molekül herstellen
können. Der Plan: Diese Mäuse so lange zu mästen, bis sie fett sind.
Sollten der Insulin-Signalweg dann immer noch ausreichend
funktionieren, würde IL-6 tatsächlich zur Insulinresistenz
entscheidend beitragen. Bestätigt sich das, folgt als nächster
Schritt die molekulare Aufklärung des gestörten Stoffwechselweges, um
Ansatzpunkte für neue Medikamente gegen die Insulinresistenz zu
finden.
Thomas Wirth aus der Abteilung Physiologische Chemie und Walter
Knöchel aus der Abteilung Biochemie der Universität Ulm haben die
innerste Zellschicht der Gefäßinnenwand im Blick. Die Zellen dieses
Endothels locken bei der Arteriosklerose die Fresszellen förmlich an
- natürlich über entzündliche Prozesse. "Dabei scheint vor allem das
Protein NF-KappaB die entzündliche Reaktion in den Endothelzellen zu
regulieren und zu fördern", erklärt der Preisträger. NF-KappaB wird
etwa bei hohem Cholesterinspiegel oder bei Typ-2-Diabetes verstärkt
gebildet.  Dieses Molekül wiederum ist funktional eng verbunden mit
zwei weiteren Signalwegen, die vom Gen-Schalter FOXO3 und dem
Botenstoff TGFBeta1 ausgehen. "Beide Signalwege", sagt Wirth, "wirken
gemeinsam und hemmen anfangs die arteriosklerotische Entzündung."
Allerdings gewinnt offenkundig NF-KappaB die Überhand und blockiert
den Schutzmechanismus. In tierexperimentellen Studien will die Ulmer
Arbeitsgruppe nun klären, ob ein Stamm eigentlich
arterioklerose-anfälliger Mäuse gesund bleibt, wenn man FOXO3 quasi
vor NF-KappaB schützt. Stellt sich das heraus, gilt es den
Mechanismus der Inaktivierung zu entschlüsseln, um den Prozess ganz
gezielt mit innovativen Medikamenten zu stoppen - auf dass die
Gefäßwand von den Plaques befreit wird.
Weitere Informationen erteilen:
- Prof. Dr. Thomas Wirth, 0731 - 5023270, E-mail
      thomas.wirth@medizin.uni-ulm.de
   - Dr. Stephan Herzig, 06221 - 423594, E-mail  s.herzig@dkfz.de
   - Prof. Dr. Jens Claus Brüning, 0221 - 4702467, E-mail
      jens.bruening@uni-koeln.de
   - Prof. Dr. Katrin Schäfer, 0551 - 3912575, 
     E-mail  katrin.schaefer@med.uni-goettingen.de
Über Novartis
Die Novartis AG (NYSE: NVS) ist ein weltweit führendes Unternehmen
in den Bereichen Pharma und Consumer Health. Im Jahr 2003 erzielte
der Konzern einen Umsatz von USD 24,9 Milliarden und einen Reingewinn
von USD 5,0 Milliarden. Der Konzern investierte rund USD 3,8
Milliarden in Forschung und Entwicklung. Novartis hat ihren Sitz in
Basel (Schweiz). Die Novartis Konzerngesellschaften beschäftigen rund
80.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter in über 140 Ländern. Weitere
Informationen finden Sie im Internet unter http://www.novartis.de.

Pressekontakt:

Novartis Pharma GmbH
Novartis Kommunikation
Roonstraße 25
90429 Nürnberg

Dr. Michaela Paudler-Debus
Leiterin Kommunikation

Philipp Kreßirer
Referent Kommunikation

Tel.: + 49 911 273 12461
Fax: + 49 911 273 12971
E-Mail: novartis.kommunikation@pharma.novartis.com

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