28.02.2024 – 11:08

Inceptor: Ein zunehmend wichtiges Ziel für die Diabetes-Therapie

Inceptor: Ein zunehmend wichtiges Ziel für die Diabetes-Therapie

Forschungsarbeiten am insulinhemmenden Rezeptor, bekannt als Inceptor, geben Hoffnung für den Schutz von Betazellen und auf eine kausale Therapie für Diabetes. Eine neue Studie an Mäusen mit ernährungsbedingter Adipositas zeigt, dass das Ausschalten von Inceptor die Regulierung des Blutzuckerspiegels verbessert. Dies rückt Inceptor für die Behandlung von Typ-2-Diabetes weiter in den Fokus. Die Ergebnisse, erarbeitet in Kooperation zwischen Helmholtz Munich, dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung, der Technischen Universität München und der Ludwig-Maximilians-Universität München, tragen maßgeblich zur Weiterentwicklung der Diabetesforschung bei.

Insulinresistenz mittels Inceptor bekämpfen

Die Insulinresistenz, die oft mit abdomineller Adipositas einhergeht, ist eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen unserer Zeit. Besonders kritisch ist, dass die Insulinresistenz der Betazellen zu deren Dysfunktion und dem Übergang von Adipositas zu Typ-2-Diabetes beiträgt. Derzeit konzentrieren sich alle pharmakologischen Therapien, einschließlich der Insulinsupplementierung, auf das Management hoher Blutzuckerwerte, anstatt die eigentliche Ursache des Diabetes anzugehen: das Versagen oder den Verlust der Betazellen. Daher ist die Erforschung des Schutzes und der Regeneration von Betazellen von entscheidender Bedeutung, um die Ursache von Diabetes zu bekämpfen und potenzielle Wege für eine kausale Behandlung zu finden.

Durch die jüngste Entdeckung des insulinhemmenden Rezeptors „Inceptor“ hatte die Forschungsgruppe unter der Leitung des Betazell-Experten Prof. Heiko Lickert ein neues molekulares Ziel identifiziert. Der bei Diabetes verstärkt auftretende Rezeptor könnte zur Insulinresistenz beitragen, indem er als negativer Regulator dieses Signalwegs fungiert. Eine Hemmung der Inceptor-Funktion könnte hingegen die Insulinsignalisierung verstärken, was wiederum entscheidend für die Gesamtfunktion, das Überleben und die Kompensation von Betazellen bei Stress ist.

In Zusammenarbeit mit Prof. Timo Müller, einem Experten für molekulare Pharmakologie bei Adipositas und Diabetes, erforschten die Wissenschaftler, welche Auswirkungen das Ausschalten von Inceptor bei ernährungsbedingt adipösen Mäusen zeigt. Ziel ihrer Studie war es festzustellen, ob die Hemmung der Inzeptor-Funktion auch die Glukosetoleranz bei ernährungsbedingter Adipositas und Insulinresistenz verbessern könnte – beides kritische präklinische Stadien in der Entwicklung hin zu Diabetes. Die Ergebnisse dieser Forschung wurden nun in Nature Metabolism veröffentlicht.

Entfernung von Inceptor verbessert den Blutzuckerspiegel bei adipösen Mäusen

Die Forscher untersuchten die Folgen der Entfernung von Inceptor aus sämtlichen Körperzellen bei adipösen Mäusen. Interessanterweise stellten sie fest, dass Mäuse, denen Inceptor fehlte, eine verbesserte Glukoseregulierung aufwiesen, ohne an Gewicht zu verlieren, was mit einer erhöhten Insulinsekretion als Reaktion auf Glukose zusammenhing. Als nächstes analysierten sie die Verteilung von Inceptor im zentralen Nervensystem und entdeckten, dass er in Neuronen weit verbreitet ist. Die Deaktivierung von Inceptor in neuronalen Zellen führte bei den adipösen Mäusen ebenfalls zu einer verbesserten Glukoseregulierung. Schließlich entfernten die Forscher Inceptor selektiv aus den Betazellen der Mäuse, was zu einer verbesserten Glukosekontrolle und einer leichten Zunahme der Betazellmasse führte.

Forschung an Inceptor-Blockern

„Unsere Ergebnisse unterstützen die Idee, dass wir Inceptor als pharmakologisches Ziel nutzen können, um die Insulinsensitivität zu verbessern – insbesondere für die Gesundheit und Funktion der Betazellen“, sagt Timo Müller. Im Gegensatz zu intensiven Insulinbehandlungen im Frühstadium bietet die Nutzung von Inceptor zur Verbesserung der Betazellfunktion ein großes Potenzial, um die schädlichen Auswirkungen auf den Blutzucker und den Stoffwechsel, die durch ernährungsbedingte Adipositas verursacht werden, zu mildern. Dieser Ansatz vermeidet die Risiken von Hypoglykämie und unerwünschter Gewichtszunahme, die typischerweise mit einer intensiven Insulintherapie einhergehen.

„Da Inceptor auf der Oberfläche der Betazellen der Bauchspeicheldrüse vorhanden ist, ist er ein leicht zugängliches Ziel für die Medikamentenentwicklung. Derzeit erforscht unser Labor aktiv das Potenzial verschiedener Inceptor-blockierender Wirkstoffklassen zur Verbesserung der Gesundheit der Betazellen in prä-diabetischen und diabetischen Mäusen. Mit Blick auf die Zukunft ist Inceptor ein interessantes molekulares Ziel, um die Gesundheit der Betazellen zu verbessern, nicht nur bei übergewichtigen Menschen mit Prädiabetes, sondern auch bei Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes“, erklärt Heiko Lickert.

Originalpublikation

Grandl et al. 2024: Global, neuronal or beta-cell specific deletion of inceptor improves glucose homeostasis in diet-induced obese male mice. Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-024-00991-3

Über die Wissenschaftler

Prof. Heiko Lickert, Direktor am Institut für Diabetes- und Regenerationsforschung bei Helmholtz Munich, Professor für Betazellbiologie an der Technischen Universität München (TUM), Forscher am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

Prof. Timo Müller, Direktor am Institut für Diabetes und Adipositas bei Helmholtz Munich, Professor am Walther-Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

Über Helmholtz MunichHelmholtz Munich ist ein biomedizinisches Spitzenforschungszentrum. Seine Mission ist, bahnbrechende Lösungen für eine gesündere Gesellschaft in einer sich schnell verändernden Welt zu entwickeln. Interdisziplinäre Forschungsteams fokussieren umweltbedingte Krankheiten, insbesondere die Therapie und die Prävention von Diabetes, Adipositas, Allergien und chronischen Lungenerkrankungen. Mittels künstlicher Intelligenz und Bioengineering transferieren die Forschenden ihre Erkenntnisse schneller zu den Patient:innen. Helmholtz Munich zählt mehr als 2.500 Mitarbeitende und hat seinen Sitz in München/Neuherberg. Es ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, mit mehr als 43.000 Mitarbeitenden und 18 Forschungszentren die größte Wissenschaftsorganisation in Deutschland. Mehr über Helmholtz Munich (Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH): www.helmholtz-munich.de

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